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  復(fù)旦大學(xué)及四川大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)非洲豬瘟病毒易錯(cuò)DNA連接酶的關(guān)鍵位點(diǎn)殘基，引起了極大關(guān)注。是否距離大家翹首以盼非洲豬瘟疫苗的問(wèn)世又進(jìn)了一步呢?

  2019年1月23日，復(fù)旦大學(xué)甘建華、李繼喜及四川大學(xué)/佐治亞州立大學(xué)黃震共同通訊等在Nature Communications 上發(fā)表題為“Structure of the error-prone DNA ligase of African swine fever virus identifies critical activesite residues”的文章，報(bào)道了四個(gè)獨(dú)特的活性位點(diǎn)殘基(AD結(jié)構(gòu)域的Asn 153和Leu 211;OB結(jié)構(gòu)域的Leu 402和Gln 403)對(duì)AsfvLIG的催化效率至關(guān)重要。

  圖1. AsfvDNAL與DNA底物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)

     該研究用X-射線(xiàn)晶體學(xué)方法解析了AsfvDNAL與不同類(lèi)型DNA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了AsfvDNAL結(jié)合和催化底物連接的分子機(jī)制，為針對(duì)非洲豬瘟病毒DNA修復(fù)通路蛋白的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

  ASFV病毒是一種獨(dú)特的雙鏈DNA病毒，既能感染野生豬，也能感染家豬。一旦爆發(fā)，將會(huì)導(dǎo)致近100%受感染豬的死亡。自1921年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，ASFV病毒受到了科研人員的廣泛關(guān)注，但目前仍沒(méi)有任何有效的疫苗被報(bào)道。ASFV病毒對(duì)全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的豬飼養(yǎng)業(yè)都是一種巨大的威脅，并于2018年在中國(guó)首度爆發(fā)，導(dǎo)致了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

  ASFV病毒編碼了多個(gè)蛋白，形成了一套完整的DNA修復(fù)通路。與通常的DNA修復(fù)通路不同，ASFV DNA修復(fù)通路中的DNA 聚合酶(AsfvPolX)和連接酶(AsfvDNAL)的保真性都非常低，在A(yíng)SFV病毒基因組的修復(fù)和突變過(guò)程中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。本團(tuán)隊(duì)早期研究發(fā)現(xiàn)，AsfvPolX擁有一個(gè)獨(dú)特的磷酸根識(shí)別位點(diǎn)，對(duì)其底物結(jié)合和催化活性十分關(guān)鍵(Plos Biology, 2017)。

  本文主要討論了AsfvDNAL。AsfvLIG由419個(gè)氨基酸組成，是迄今發(fā)現(xiàn)的最小的DNA連接酶之一，并且是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最易出錯(cuò)的連接酶之一，它催化ASFV DNA修復(fù)過(guò)程中的DNA連接反應(yīng)，在病毒基因組的誘變中起著重要作用。

  AsfvLIG在中心有一個(gè)腺苷化結(jié)構(gòu)域(AD)，在C端有一個(gè)OB折疊結(jié)構(gòu)域(OB);AD和OB結(jié)構(gòu)域在同源蛋白中都是保守的。除了AD和OB結(jié)構(gòu)域外，許多DNA連接酶都有一個(gè)DNA結(jié)合域(DBD)，這對(duì)于底物結(jié)合和連接過(guò)程至關(guān)重要，而AsfvLIG的N端區(qū)域(NTD)與其他連接酶DBD結(jié)構(gòu)域沒(méi)有相似之處。

  AsfvLIG包含四個(gè)獨(dú)特的殘基，包括AD域的Asn 153和Leu 211，以及OB結(jié)構(gòu)域的Leu 402和Gln 403。雖然他們不參與直接催化過(guò)程，這些殘基可能與其相應(yīng)的NTD或DBD結(jié)構(gòu)域協(xié)同工作，這些位點(diǎn)殘基對(duì)缺口的識(shí)別和催化效率有著重要的意義。

  該文章發(fā)現(xiàn)的4種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征可以作為小分子設(shè)計(jì)的潛在靶點(diǎn)，這可能會(huì)損害ASFV的基因組修復(fù)，并有助于今后對(duì)抗這種病毒。