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  2019年10月29日，中國科學院微生物研究所高福院士團隊在微生物研究領(lǐng)域權(quán)威期刊mBio在線發(fā)表了題為Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target的文章，在非洲豬瘟病毒關(guān)鍵酶結(jié)構(gòu)解析與藥物靶點研究中取得突破性進展。

  非洲豬瘟(ASF)是由非洲豬瘟病毒(ASFV)感染導致的一種具有高度傳染性和致死性的烈性傳染病，其致死率高達100%，目前還沒有有效的疫苗和藥物來阻止病毒的傳播。因此迫切需要研發(fā)有效的預防和治療ASFV感染的藥物或疫苗。

ASFV E165R與dUMP的復合物結(jié)構(gòu)。本文圖片 中國科學院微生物研究所官網(wǎng)

  dUTP焦磷酸酶(dUTPase)是DNA合成中的一種關(guān)鍵酶，廣泛分布于真核、原核細胞以及病毒等生命有機體內(nèi)。該酶能夠水解細胞質(zhì)中的dUTP，從而最大限度地減少尿嘧啶在DNA合成中的錯誤插入，降低細胞中dUTP/dTTP的比例，維持基因組復制的保真度和順利進行。ASFV也編碼這種酶，稱為E165R。研究人員解析了apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結(jié)構(gòu)，為靶向E165R的抗ASFV藥物設(shè)計提供了重要依據(jù)。

E165R-dUMP與其它物種dUTPases-產(chǎn)物/抑制劑的結(jié)構(gòu)比較

  通過解析apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結(jié)構(gòu)，分析確定了酶活性位點的結(jié)構(gòu)，以及與配體dUMP之間的相互作用位點(圖1)。進一步通過比對ASFV-E165R與其它物種的dUTPase的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)E165R的活性位點與結(jié)核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase的活性位點高度相似(圖2)。而結(jié)核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase已被證明能夠作為藥物設(shè)計的靶點，如α,β-imido-dUTP(dUPNPP)已被用來抑制結(jié)核分枝桿菌的dUTPase活性;一些脫氧尿苷三苯基甲烷衍生物也被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧活性。因此針對ASFV-E165R活性位點開發(fā)的小分子化學藥物很可能對ASFV有效。研究結(jié)果為靶向E165R的抗ASFV藥物設(shè)計提供了重要依據(jù)。

  中國農(nóng)業(yè)大學博士生李長堯為論文的第一作者，高福院士和中國科學院微生物研究所孫業(yè)平為論文共同通訊作者。此外，中國科學院微生物研究所齊建勛研究員、施一研究員和柴彥博士以及中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所翁長江研究員、中國科學院北京生命科學研究院宋豪博士等專家也提供了大力支持。本研究得到了中國科學院非洲豬瘟研究應(yīng)急項目、國家自然科學基金、科技部重點研發(fā)計劃，以及中科院青促會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”等的經(jīng)費支持。

  來源：澎湃新聞

  原標題：高福院士團隊解析非洲豬瘟病毒關(guān)鍵酶結(jié)構(gòu)